FDA公布推动细胞和基因疗法产品开发的举措

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撰文│廖联明

编辑│陈圆圆  

审校│汤红明

廖联明 副研究员

福建医科大学协和医院中心实验室副研究员，硕士生导师。主要从事临床科研设计的教学和间充质干细胞和再生医学研究。为中华医学会医学工程学分会干细胞工程专业委员会委员、《中华细胞与干细胞杂志》和J Cellular Immunother杂志常务编委、《中国临床药理学杂志》编委、《医药经济报》国际新药研究信息特约撰稿人。主持或参与国家级、省部级课题研究8项，发表论文100余篇，其中干细胞相关的临床研究论文在Bone Marrow Transpl、Leukemia、Diabetes、JAMA、J Clin Oncol、Cytotherapy等国际专业学术期刊上发表。

美国目前进入早期临床研究阶段的细胞和基因治疗产品数目激增，FDA已经收到了800多份细胞或基因治疗产品的新药临床研究申请(IND)，预计到2020年每年将有超过200份此类IND，至2025年每年将会批准10-20个细胞和基因产品！基于目前现况，2019年1月，FDA局长Scott Gottlieb和生物制品审评和研究中心（CBER）主任Peter Marks宣布，FDA将制定推动细胞和基因疗法研发的新举措，最大限度地利用现有加速通道，包括加速批准（accelerated approval）和再生医学先进疗法（RMAT）认定。2019年2月，FDA颁布了《严重疾病再生医学疗法的快速计划行业指南》，下文将对该指南进行介绍。

一、RMAT的范畴

指南涉及的RMAT包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。组合产品中包括生物产品-器械、生物产品-药品或三者组合，如果再生医学产品对预期疗效的贡献最大，则组合产品可以申请RMAT认定。

二、RMAT的加速计划

FDA针对RMAT的加速计划包括快速通道认定、突破性疗法认定、RMAT认定、优先审查认定及加速批准，某一特定产品可申请多个认定。

　　 １．快速通道认定

一种用于治疗严重疾病的研究性新药，若其非临床（体外或动物模型中的数据）或临床数据显示有可能解决此类病患未得到满足的医疗需求，该药即可申请快速通道认定，并有可能获得滚动式审评，从而促进产品开发和加速审查行动。

２．突破性疗法认定

对于旨在治疗严重疾病的研究性新药，其初步临床证据显示显著优于现有疗法，该产品可申请突破性疗法认定。该认定所需的证据级别要高于快速通道认定。FDA将深入指导此类新药的研发。

３．RMAT认定

符合以下条件的研究性新药可申请RMAT认定：

①符合再生药物疗法（regenerative medicine therapy）的定义；

②旨在治疗、改善、逆转或治愈严重疾病；

③初步的临床证据表明，它可能解决该严重疾病未得到满足的医疗需求。

获得RMAT认定的研究性新药具有快速通道和突破性疗法认定的所有好处，包括与FDA早期互动，讨论潜在的替代或中间终点，最后加速批准速度。

初步的临床研究证据可以来自前瞻性、对照性临床试验，也可以采用历史对照，提供以往临床研究中获得的系统临床数据。RMAT认定申请最好在临床Ⅱ期试验结束前提出，CBER不接受处于不活跃状态或临床暂留状态的IND提交的RMAT认定申请，并且FDA将不会进一步处理在认定审核期间处于该状态的RMAT认定申请。申请提交后，CBER将在60天内通知研究者是否授予其RMAT认定。已授予RMAT认定的产品，若在后期开发中出现不符合资格认定标准，CBER可撤销认定。

４．优先审核认定

RMAT认定的产品在提交上市申请时可申请优先审核。CBER会在 60天内做出决定。如果获得优先审核，CBER将在接下来6个月的时间内审查生物制剂许可申请（BLA）或补充申请。

 ５．加速批准

 加速审批主要用于病程较长且需要较长时间来评估药物预期临床疗效的情况，可采用替代终点作为临床终点。FDA会结合疾病的严重程度、罕见性、替代治疗的可得性决定是否采取加速批准。获得加速批准的药物必须进行上市后的确认性研究以验证疗效。

授予RMAT认定并获得加速批准的产品可以通过传统验证性临床试验以外的临床证据验证疗效，如患者登记数据库、电子健康记录、产品批准前接受此类治疗的患者的后续随访数据等。

CBER审核的内容包括但不限于产品的特征及其给药方式、支持上市批准的证据、病人预期获益的指标和程度、目标人群的规模以及获得验证性证据的可行性。因此，CBER对于产品上市后验证临床效益的条件各不相同。

三、临床试验设计中的注意事项

许多RMAT针对的是严重疾病(包括罕见疾病)。CBER鼓励临床试验设计的灵活性，包含适应性设计、富集策略或新颖的终点。如CBER认识到，对于罕见疾病的RMAT，随着疾病的罕见性增加，挑战性更大。创新的试验设计，如传统药物集中在药厂生产，而生物制品可能采用医院现场生产的方式。每个计划应用该产品的医院可以同时开展试验，使用相同的生产规程和产品质量标准，然后共享临床试验数据。

此外，CBER将与研究者合作，确定可能适用于临床研究各个阶段的终点类型。以下是CBER使用新型终点进行RMAT的示例：①视敏度通常被认为是用于治疗视力损害的产品的疗效终点。在导致晚期视力损害的情况下，例如Leber先天性黑蒙，可能无法显著改善视敏度。因此，CBER可以考虑采用新型终点，如采用功能视觉的改善作为有效性证据。②对于旨在替代组织或器官的细胞或组织的再生医学产品，CBER认识到在上市批准之前评估产品的长期有效性可能不可行，对于此类产品，CBER可将短期性能视为具有临床意义的新型疗效终点。    

四、研究者与CBER审查人员之间的互动

CBER鼓励RMAT的研究者尽早与组织和先进疗法办公室(OTAT)审评人员讨论临床试验设计，包括研究人群的入排标准和样本数量。此外，还可以通过INTERACT会议（Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER products）从OTAT获得早期非约束性的法规建议，这些建议可用于讨论产品的临床前、CMC或临床研究等问题。

对于某些RMAT，OTAT可能需要与CBER办公室或FDA的工作人员进行讨论。如果OTAT认为有必要，将主动与相关的办公室或中心联系，并就具体问题征求意见。

五、结语

对于基因疗法产品来说，很多产品风险源于产品疗效的持久性和脱靶效应的风险。在上市之前很难投入足够的资金和募集足够的病人进行大型的临床试验来发现这些风险。加速批准可以在产品获得条件性批准之后进行上市后研究。此项新政的推行无疑缩短了细胞和基因疗法产品开发周期，为挣扎在病痛中的患者带来了新的希望。在新政推行的同时，新药的审核也不容懈怠，无论是药物的疗效还是安全性评价都不容放松标准。

（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2019-02期第二版原创文章，ID：yxckbsc2019020201）

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